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冷凍干燥設(shè)備整體方案供應(yīng)商
前言
市場上絕大部分凍干產(chǎn)品，不能簡單地與標(biāo)準(zhǔn)注射器組合，因?yàn)樗鼈冊(cè)诮o藥前需要一個(gè)復(fù)溶的步驟。但對(duì)于家庭護(hù)理和緊急使用的情況下，人們還是期望減少操作步驟和使用專業(yè)性的要求。在這種需求之下，雙腔系統(tǒng)Dual chamber system (DCS)便能提供更優(yōu)的選擇，其允許就地復(fù)溶和給藥。由于已獲批準(zhǔn)的生物制藥產(chǎn)品中凍干劑型占比也很高，因此DCS預(yù)計(jì)將呈上升趨勢(shì)，并有可能成為急救和家庭護(hù)理市場的首選產(chǎn)品。然而，直到今天，由于雙腔結(jié)構(gòu)在可制造性、產(chǎn)品配方和產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的挑戰(zhàn)和限制，以及經(jīng)濟(jì)方面的考慮，市場上只有少數(shù)產(chǎn)品。
雙腔預(yù)充針
雙腔預(yù)充針是常規(guī)預(yù)充針的一種擴(kuò)展，其在常規(guī)預(yù)充針里設(shè)計(jì)出了兩個(gè)腔室，一個(gè)腔室存放凍干后的活性成分，另一個(gè)腔室注有相配套的稀釋溶液。這種設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)與水劑預(yù)充針相似，同時(shí)保留了凍干制劑易于保存的優(yōu)勢(shì)。
在使用時(shí)，推動(dòng)芯桿活塞，用壓力將中心膠塞壓過筒壁上的旁通通路，使得稀釋溶劑通過“通路”流進(jìn)凍干制劑所處的腔室內(nèi)，然后混合使用。
凍干技術(shù)應(yīng)用
真空冷凍干燥，簡稱凍干，是指在真空條件下，固態(tài)物料不經(jīng)過液相直接升華為氣態(tài)進(jìn)行干燥的過程。在凍干的過程中，溶劑直接由固態(tài)升華為氣態(tài)，因此不會(huì)破壞溶質(zhì)原有的化學(xué)結(jié)構(gòu)和形態(tài)。具有生物活性的材料在重新溶解后，仍能恢復(fù)凍干前的構(gòu)象和生物學(xué)功能。因此，凍干是一種對(duì)被干燥物質(zhì)性質(zhì)影響小、且安全的干燥方法。
其生產(chǎn)流程，大致如下圖：
針對(duì)這種生產(chǎn)流程，由于雙腔預(yù)充針的特殊構(gòu)造，瓶體與板層接觸面很小，使其凍干制劑在凍干過程中，所需的能量更多是通過對(duì)流和熱輻射，而非熱傳導(dǎo)，在不同階段能量來源大致如下：
預(yù)凍：對(duì)流>熱輻射>傳導(dǎo)
干燥：熱輻射>對(duì)流>傳導(dǎo)
這也就意味著其制品凍干溫度間接受凍干機(jī)板層溫度控制。
當(dāng)然，可以通過給雙腔預(yù)充針裝上套筒或其它套裝，使其針管筒壁與金屬套筒接觸，從而加大熱傳導(dǎo)對(duì)工藝的影響，整個(gè)過程設(shè)計(jì)應(yīng)保證工藝的無菌性。另外，也有稍有不同的生產(chǎn)流程(針筒封蓋與凍干機(jī)板層接觸)：
此種方式下，雙腔預(yù)充針降溫速率仍然比常規(guī)西林瓶要慢，約40%，并且最終預(yù)凍溫度比板層高8.2攝氏度。
因此，在工藝摸索時(shí)建議盡可能將 “設(shè)計(jì)空間”的概念在研發(fā)、放大及轉(zhuǎn)移上進(jìn)行應(yīng)用，了解包材規(guī)格(不同供應(yīng)商)、藥液(成分、灌裝量)以及工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品最終屬性的影響。
雙腔系統(tǒng)DCS頂部腔室中的凍干產(chǎn)品，其生產(chǎn)過程有兩種形式：
1.“針向上needle-up”
相對(duì)傳統(tǒng)的生產(chǎn)形式，基于包材先需要清洗、滅菌、硅化，之后通過玻璃針筒桶開口端插入中間柱塞膠塞，將DCS翻轉(zhuǎn)，使其頭部始終朝上，將需要凍干的產(chǎn)品通過DCS頭部灌裝進(jìn)相應(yīng)腔室內(nèi)，顯然這就需玻璃容器頂部有相對(duì)較大的開口，而不能使用帶有例如魯爾錐頭這樣小口徑的玻璃針筒。再將其放置在承托容器內(nèi)，例如定位桶Puck 或 裝載匣 Magzine (如下圖)，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至凍干機(jī)內(nèi)凍干。凍干完成后通過板層將頂部密封蓋壓封，進(jìn)到下一稀釋劑灌裝工序。
2. “針向下needle-down”
這種基于目前常見的RTU包材形式的PFS生產(chǎn)模式，在整個(gè)生產(chǎn)過程中，DCS無需翻轉(zhuǎn)，即灌裝需凍干的藥液后，直接玻璃針筒放入特制承托容器內(nèi)，再進(jìn)入凍干機(jī)完成凍干工藝。
無論上述哪種形式的生產(chǎn)流程，其都會(huì)用到不同形式的承托容器，承托容器設(shè)計(jì)不僅是考慮DCS轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)的穩(wěn)定性，而且更主要的是加大DCS玻璃筒和凍干機(jī)板層的接觸面積，從而最大程度地提高熱傳導(dǎo)效率。這是因?yàn)闊o論哪種形式，DCS玻璃筒與板層的接觸面積都是極為有限，導(dǎo)致其凍干工藝明顯區(qū)別于西林瓶的凍干。換句話說，承托容器的設(shè)計(jì)和材質(zhì)選擇與DCS在凍干過程中的熱傳導(dǎo)效率有直接關(guān)系。
產(chǎn)品現(xiàn)狀
市面上常見的DCS有兩種，預(yù)充針PFS和卡式瓶，二者主要區(qū)別在其頂部密封設(shè)計(jì)(head closure design)。
下表列了市場上的13種在售DCS產(chǎn)品，其中有5種是雙腔注射器，而另外8種是雙腔卡式瓶，但這不代表注射器或卡式瓶的選擇有任何所謂的趨勢(shì)。
結(jié)語
目前市場上只有少數(shù)企業(yè)提供雙腔系統(tǒng)的凍干產(chǎn)品，且由于預(yù)充針或卡式瓶的容積限制，絕大部分產(chǎn)品裝量在1ml~5ml，但不可否認(rèn)，這種給藥形式便于家庭護(hù)理和緊急用藥，應(yīng)該仍有很大的潛在市場等待去挖掘。
另外，現(xiàn)在的生產(chǎn)形式都會(huì)因?yàn)橐揽總鹘y(tǒng)凍干工藝，即依靠裝載板層的凍干機(jī)進(jìn)行生產(chǎn)，使其整個(gè)工序還是顯得過于復(fù)雜。
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